《细胞》：人类和猩猩大脑 “无缝切换”，只需改变一个分子开关

我们都曾听过达尔文的《物种起源》，了解到人类和大猩猩拥有共同的祖先，也大致听说过人类和猩猩的基因组高度相似。但是，为什么人类最终站上了食物链顶端，而猩猩只能在动物园和森林里 “苟活”？显然，从力量和生存能力上来看，人类显然比不过一个猩猩。如果把一个人和一只猩猩放在孤岛上，猩猩的生存能力是绝对不会输给人类的。因此，大脑或许才是人类和猩猩的关键差异。

近日，来自英国剑桥大学医学研究理事会分子生物学实验室的研究人员发现了一个新的分子开关，可以实现人脑和猩猩大脑 “无缝切换”。

具体来说，人类和猩猩的神经细胞都是由神经祖细胞发展而来，神经祖细胞成熟越晚，最终产生的神经元就会越多。

研究人员发现，人类的神经祖细胞成熟时间在 7 天左右，猩猩的神经祖细胞成熟期在 5 天左右。而神经祖细胞的成熟与 ZEB2 基因密切相关，在猩猩大脑类器官中延迟 ZEB2 基因激活，最终猩猩大脑会变得跟人脑非常相似。同样地，在人脑类器官中提前激活 ZEB2 基因，人脑最终也会发育成猩猩大脑的模样。

该研究以 “An early cell shape transition drives evolutionary expansion of the human forebrain” 为题发表在最新的 Cell 杂志上，英国剑桥大学分子生物大佬 Madeline A. Lancaster 教授为本文通讯作者。

对于这一研究结果，Lancaster 教授表示，“人类脑容量是猩猩的 3 倍，而我们只需要在大脑发育早期稍微延迟神经祖细胞的形态改变（成熟），就足以对大脑发育产生重大影响，抹平人脑和猩猩大脑的差异。显然，这是非常令人吃惊的。”

神经发育与人类进化

作为地球上最聪明的物种，人类最独特的标志之一就是大脑高度发达。虽然相比于其他动物，灵长类动物的大脑都较为发达，但是人类是所有灵长类动物中脑容量最大的。

例如，Herculano-Houzel 等人在 2012 年发现，即使是离人类最亲近的大猩猩，脑容量也只有人类的 1/3。不过此前，人类对于造成这一差异的原因尚不清楚。

人类神经系统发育的主要程序包括诱导及原始神经胚形成（发生高峰在妊娠 3-4 周）、前脑发育（发生高峰在妊娠 2-3 个月）、神经细胞增殖、移行与分化（发生高峰在妊娠 3-5 个月）突触连结及神经回路建立、树突发芽、膜兴奋性形成（发生高峰在妊娠 5 个月至出生后数年）、神经髓鞘化（发生高峰在出生至出生后 8 个月左右）。

此前，人类对于哺乳动物大脑发育的研究主要集中在小鼠上。虽然哺乳动物的大脑发育基本特征是相似的，但是人类和小鼠的大脑还是有着显著的差异。毕竟，人类大脑神经元总数是小鼠的 1000 倍以上。

因此，尽管人类此前掌握了大量哺乳动物进化差异的遗传以及细胞学机制，但是与猿类相比，人类的特异性变化却鲜为人知。

关于人类和猿大脑发育的研究，此前主要集中在对比观察阶段。通过对成年猿脑进行解剖学对比研究显示，人类大脑似乎是一个 “放大版” 的灵长类动物大脑。人类和猿类的大脑组成虽然很相似，但是人类大脑皮层中的神经元却显著多于猿类。考虑到大脑皮层的发育是随着时间的推移而连续形成的，因此这也意味着造成人类和猿类大脑差异的发育过程很有可能发生在神经形成之前。

小鼠研究表明，神经祖细胞的增殖与大脑神经元数量密切相关。此前的研究也已经发现，成熟之前，神经祖细胞是一种柱状的形态，可以通过指数分裂在大脑皮层中迅速增殖。随后，神经祖细胞会逐渐成熟，转变成放射状的神经细胞。

长期以来，人们一直假设，神经祖细胞的变化可能是导致人类和猿类大脑发育差异的关键。因为此前的研究显示，在神经发育之前，人类的前脑就已经大于小鼠和猿类了。同时，虽然人脑和猩猩大脑的皮质厚度相当，但是人脑皮质面积是猩猩的 3 倍，这进一步指出了大脑早期的过程是后期人类和黑猩猩大脑差异的关键。

揭示人类和猿类大脑差异

虽然通过上述一系列的对比研究，人们逐渐认为大脑形成的早期过程是造成人类和猿类大脑差异的关键因素，但是，这一结果仍旧是观察性和推测性的。

近年来，随着诱导多能干细胞生成大脑类器官相关研究的迅速进展，人们已经可以通过类器官研究很多以前难以想象的神经发育过程。通过单细胞转录基因组学与类器官的结合，科学家们逐渐发现，人类大脑发育过程中的基因表达具有一定的特殊性。这一特殊模式会导致人类大脑的发育过程和成熟速度相比于猿类似乎更慢。

由于此前神经解剖学的对比研究显示，造成人类和猿类大脑差异的关键在于神经元的早期发育，因此集中于神经元发育早期对人类和猿类的神经祖细胞进行对比分析，对于解开人类大脑发育的秘密非常有帮助。

为此，Lancaster 教授带领团队对人类和猩猩的大脑类器官进行了深入研究。结果发现，在人类和猿类大脑发育的早期阶段，神经元的主要是由神经祖细胞增殖分化产生的。这些祖细胞最初是圆柱形，可以帮助它们分裂产生更多的子细胞。这一阶段，神经祖细胞成指数增城，因此时间越长，后续生成的神经元就越多。而随着神经祖细胞的逐渐成熟，增殖就会减弱，神经祖细胞会逐渐转化成神经元，形态也会从圆柱形变成圆锥形。

图 | 仅 5 天后，大猩猩的神经祖细胞发育成圆锥形 (右)，而人类细胞 (左) 保持圆柱形（S.Benito-Kwiecinski/MRC LMB/Cell）

同时，研究人员还发现，在猿类例如猩猩中，神经祖细胞的转变时间在 5 天左右，而人类的神经祖细胞过渡时间大约需要 7 天。也就是说，相比于猿类，人类神经祖细胞的增殖时间更长，分裂的次数更多，因此产生了更多的神经细胞。

图 | 人类大脑的类器官比大猩猩和黑猩猩长得大得多 (从左到右)，这些大脑类器官已经 5 周大了（来源：S.Benito-Kwiecinski/MRC LMB/Cell）

随后，为了进一步揭示人类和猿类大脑发育差异的机制，研究人员通过单细胞转录组分析对人类和猿类大脑类器官进行了系统分析，旨在比较人类和猿类大脑类器官发育使基因的表达情况。结果发现，一种名为 ZEB2 的基因差异与人类和猿类大脑类器官差异密切相关。该基因在猿类大脑类器官中的激活时间比人类要早。

为了测试该基因对猿类神经祖细胞发育的作用，研究人员延迟了 ZEB2 的激活，结果发现猿类神经祖细胞的成熟也被延迟了，其大脑类器官中的神经元数量也更多了，发育过程与人类大脑非常相似。相反，在人类大脑类器官的发育过程中，提前激活 ZEB2 基因，人类大脑类器官中的神经祖细胞就会提前转化，最终发育过程与猿类大脑类器官非常一致。

这一研究结果表明，与猿类相比，人类大脑发育过程中，ZEB2 基因的延迟激活，延长了神经祖细胞的增殖分化过程，增加了神经元的数量。由于类器官还不能真正代替人类，因此，ZEB2 基因的延迟激活可能是人类大脑与猿类大脑差异的主要因素。