研究称COVID-19重症中 肺部细胞因子“飓风”吸引了有害的炎症细胞

据外媒报道，哥伦比亚大学瓦格洛斯内科和外科医生学院的免疫学家的一项新研究表明，以肺部为中心的细胞因子 “飓风”推动了COVID-19重症患者的呼吸道症状。两种细胞因子，CCL2和CCL3，似乎在“引诱”免疫细胞从血液中进入肺部，这种免疫细胞从那里开始过度积极地清除病毒。

用抑制剂靶向这些特定的细胞因子可能会平息免疫反应并防止肺组织损伤。目前，研究人员正在利用一种阻断对CCL2免疫反应的药物对COVID-19重症患者进行临床试验研究。

研究还发现，COVID-19重症的幸存者，其肺部的抗病毒T细胞比死亡患者更丰富，这说明这些T细胞可能是帮助患者控制病毒、防止免疫反应失控的关键。

这项研究于3月12日在线发表在《免疫》杂志上，是首次研究重症COVID-19住院患者肺部和血液内实时展开的免疫反应的研究之一。

COVID-19重症患者需要的治疗方法

COVID-19重症患者通常肺部受损，患者需要补充氧气。死亡率的风险超过40%。

“我们想看看严重疾病中肺部的免疫反应，因为正是这些反应保护了器官或造成了损伤，”领导这项研究的微生物学与免疫学教授、外科系George H. Humphreys II教授Donna Farber博士说。“即使个人正在接种疫苗，严重的COVID-19症状仍然是某些人面临的重大风险，我们需要找到治疗重症患者的方法。”

众多的COVID-19研究都集中在确定血液中的免疫反应；少数研究考察了来自单一时间点或尸检的气道样本。很少有研究考察呼吸道中对SARS-CoV-2的免疫反应，因为从患者身上获得这种样本是很有挑战性的。但哥伦比亚大学的研究人员几年前了解到，他们可以从每天例行的气管内管的生理盐水清洗中检索呼吸道免疫细胞，这些管子将插管病人连接到呼吸机上。

成对的气道和血液样本实时显示完整的免疫反应

在这项新研究中，研究人员从15名已插管的COVID-19患者身上收集了呼吸道免疫细胞。这些患者用呼吸机治疗的时间为4到7天，每天研究人员都会获得气道和血液样本。

所有样本都被检查是否存在细胞因子和不同类型的免疫细胞。对于其中4名患者，研究人员测量了每个免疫细胞的基因表达，以详细了解细胞的活动情况。

“似乎很明显，呼吸道中的免疫反应会推动呼吸道病毒引起的疾病，但我们不知道这些过程是什么，以及它们如何与系统性反应一起工作，” Farber说。“这里的新内容是，我们已经能够随着时间的推移同时对呼吸道和血液进行采样，并将所涉及的反应以及局部和系统反应如何共同工作的更完整的画面放在一起。”

两种细胞因子似乎是肺部损伤的驱动力

尽管研究人员发现血液中许多细胞因子的水平升高，但更多类型的细胞因子存在于肺部，并且水平高度升高。

“人们指的是患者在血液中经历了细胞因子风暴，但我们在肺部看到的是另一个层面，”Farber说。“肺部的免疫细胞进入超速状态，释放出这些细胞因子。”

"有人认为全身性细胞因子在驱动严重的疾病，但我们的结果表明，延续疾病的炎症过程来自肺部，" Farber说。

肺部释放的CCL2和CCL3细胞因子在严重疾病中似乎特别重要，因为被吸引到肺部的单核细胞表达了这些分子的受体。"正常情况下，这些细胞永远不会进入气道，但在COVID重症患者中，它们在整个肺部积累，并堵塞肺泡空间，"Farber说。

这些发现也可以解释为什么其他细胞因子抑制剂的试验，包括tocilizumab，显示出不同的疗效。Farber表示，tocilizumab可抑制细胞因子IL-6，IL-6在COVID-19重症患者中升高，但似乎不是肺部炎症的主要成分。

幸存者的肺部有高水平的T细胞

在该研究的15名患者中，有8人死亡，所有幸存者的年龄都在60岁以下。这些幸存者的肺部有明显更多的T细胞，这些细胞被“动员”到肺部清除病毒，而炎症巨噬细胞和单核细胞的比例较低。

一般来说，年轻人的T细胞反应更强，而老年人的炎症细胞基线水平更高；这两个因素可能有助于解释为什么老年重症COVID-19患者表现更差。

活着的患者和死去的患者之间的细胞差异有可能导致预测哪些患者更有可能发展成重症，尽管这种差异只在肺部明显，而不是在血液中。重要的是，气道免疫细胞频率的预测价值优于肺部和器官损伤的标准临床测量。

“我们的下一步是试图找到一种更容易获得的生物标志物，预测严重的COVID-19症状，这样我们就可以尝试更早地给风险最高的患者提供治疗，”Farber说。

“了解严重COVID-19的免疫反应在这一点上真的很关键，”Farber补充道，“因为我们可能会在下一次新冠病毒爆发时再次看到这种情况。这就是新冠病毒在最糟糕的情况下所做的事情，这就是它们的M.O.。”