科学家发现快速发展的癌症肿瘤是如何隐藏在我们眼前的线索

据外媒报道，来自拉霍亚免疫研究所(LJI)的新研究可以指导更有效的癌症免疫疗法的发展。人类总是在扫描世界寻找威胁。我们希望在危险来临之前有机会做出反应、行动、求救。实际上我们的细胞也在做同样的事情。

资料图

先天免疫系统是人体的早期预警系统。它不断扫描细胞、寻找病原体或危险突变可能导致疾病的迹象。它喜欢寻找什么呢？--错位的遗传物质。

DNA的组成部分--被称为核酸--应该隐藏在细胞核中。疾病可以改变这一点。病毒在细胞不该出现的地方大量制造遗传物质。癌细胞也一样。

“癌细胞含有受损的DNA，”LJI副教授Sonia Sharma博士说道，“定位错误的DNA或异常的DNA对细胞来说是一个危险的信号。它们告诉细胞，‘这里有个问题。’这就像是免疫系统的第一次警钟。”

现在Sharma和她的同事们在《Nature Immunology》发表了一项新研究，文章描述了直接在肿瘤细胞内触发这种警报系统的过程。他们的研究表明，一种名为DAPK3的肿瘤抑制酶是多蛋白系统的重要组成部分，该系统能感知肿瘤细胞中错位的遗传物质并通过激活听起来很猛烈的STING通路来减缓肿瘤生长。

在癌症免疫治疗领域，STING通路被认为是杀死癌症T细胞的关键激活因子，它能启动人体强大的适应性免疫反应。新研究表明，通过DAPK3和STING，肿瘤自身的先天免疫系统在癌症免疫中发挥着比之前认为的更大的作用。

Sharma说道：“肿瘤固有的先天免疫反应在自然肿瘤生长和癌症免疫治疗反应中起着重要作用。”

肿瘤在肿瘤抑制基因中进化出突变，使它们比正常组织生长得更快。DAPK3在STING通路中发挥关键作用的发现，突出了癌症和癌症免疫治疗中的一个明显问题。肿瘤细胞可以获得突变，通过阻止细胞感应到错误的DNA等危险信号来避开免疫系统。

Sharma和她在LJI癌症免疫治疗中心、Max-Planck生物化学研究所和加州大学圣地亚哥分校的同行发现，肿瘤细胞中DAPK3表达或功能的缺失严重阻碍了STING的激活。他们在小鼠模型上的研究表明，这些肿瘤是不被免疫系统发现的，而且研究人员在DAPK3缺陷的肿瘤中观察到很少有靶向肿瘤的CD8+“杀手”T细胞。结果，肿瘤中DAPK3的缺失降低了对癌症免疫治疗的反应性。

“缺乏DAPK3的肿瘤在体内生长更快，因为它们会逃避免疫系统。它们对某些免疫疗法也有耐药性，包括使用免疫检查点阻阻剂抗PD1靶向抗肿瘤T细胞的联合疗法。”Sharma说道。

制药公司们则正在寻求激活STING的免疫疗法，这将跟免疫检查点阻阻器结合使用。新发现强调了激活肿瘤细胞本身的STING的重要性--正确启动早期预警系统。

这项研究的论文联合作者Mariko Takahashi指出：“肿瘤的内在免疫反应很重要。Takahashi他曾是LJI的博士后副研究员，现就职于麻省总医院癌症中心。

研究人员现在正在寻找在癌症早期先天免疫反应中发挥作用的其他蛋白质。