研究称治疗帕金森病和阿尔茨海默病的实验性抗体可能会引起有害炎症

据外媒报道，科学家发现有证据表明，在神经退行性疾病的临床试验中，基于抗体的治疗方法可能会引发人类大脑免疫细胞的炎症反应，削弱其积极作用。由斯克里普斯研究所的科学家领导的一个团队有了一个发现，表明治疗帕金森病和阿尔茨海默病的实验性抗体疗法有一个意想不到的不良影响--大脑炎症，如果这些疗法要发挥预期的作用，可能就必须对抗这种炎症。

帕金森病的实验性抗体治疗针对的是蛋白质α-synuclein的异常团块，而阿尔茨海默病的实验性抗体治疗针对的是淀粉样β蛋白的异常团块。尽管在小鼠身上取得了有希望的结果，但这些潜在的治疗方法到目前为止还没有在临床试验中取得多大成功。

“我们的研究结果为抗体治疗为什么还没有成功对抗神经退行性疾病提供了一个可能的解释，”该研究的共同主要作者Stuart Lipton博士说，他是斯克里普斯研究所神经退行性新药中心的创始联合主任。

Lipton也是一名临床神经学家，他说，这项研究标志着研究人员首次在人类背景下研究抗体诱导的大脑炎症。此前的研究是在小鼠大脑中进行的，而目前的研究使用的是人类脑细胞。该研究于3月29日发表出现在《美国国家科学院院刊》上。

一种可能需要调整的方法

帕金森病和阿尔茨海默病等神经退行性疾病折磨着600多万美国人。这些疾病的特点一般是异常蛋白簇在大脑中扩散，不同的蛋白质混合在不同的疾病中占主导地位。制药公司在20世纪90年代开始推行的一个明显的治疗策略是，是给患者注射特异性靶向和清除这些蛋白簇的抗体，也就是所谓的聚集物。

这些聚集物不仅包括病理学家在尸检时在患者大脑中观察到的大簇，还包括更小、更难发现的被称为低聚物的簇，这些簇目前被广泛认为是对大脑危害最大的簇。

究竟这些蛋白簇是如何损害脑细胞的，是一个积极调查的领域，但炎症是一个可能的促成因素。例如，在阿尔茨海默病中，已知淀粉样蛋白β低聚物会使称为小胶质细胞的脑免疫细胞转变为炎症状态，在这种状态下，它们会损害或杀死附近的健康神经元。

惊喜的发现

Lipton及其同事在研究α-synuclein低聚物触发这种炎症状态的能力时，遇到了一个令人惊讶的发现。虽然低聚物本身会引发来自人类干细胞的小胶质细胞的炎症，但加入治疗性抗体会使这种炎症更严重。研究小组发现,这种效应并非来自于抗体本身，而是来自于与抗体及其α-突触素目标形成的复合物。

淀粉样蛋白β聚集物经常与帕金森氏症大脑中看到的α突触素聚集物共存，就像阿尔茨海默病大脑中α突触素经常与淀粉样蛋白β共存一样。

在研究中，研究人员将淀粉样蛋白β低聚物添加到他们的混合物中，模仿临床病例中会发生的情况，并发现它使炎症恶化。添加抗淀粉样蛋白β抗体会进一步恶化。他们发现，当α突触素抗体和淀粉样蛋白β抗体成功击中其低聚物目标时，都会使炎症恶化。

Lipton指出，之前几乎所有关于实验性抗体处理效果的研究都是用小鼠小胶质细胞完成的，而这项研究中的关键实验是用人源性小胶质细胞完成的--无论是在细胞培养物中，还是移植到小鼠的大脑中，小鼠的免疫系统已经被设计成适应人类小胶质细胞。

"我们在人类小胶质细胞中看到了这种炎症，但在小鼠小胶质细胞中没有，因此这种大规模的炎症效应可能在过去被忽视了，"Lipton说。

他补充说，在研究中观察到的那种小胶质炎症，可以想象，在没有明显临床症状的情况下，可以逆转患者抗体治疗的任何好处。

Lipton说，他和他的同事们最近开发了一种实验性药物，可能能够对抗这种炎症，从而恢复人脑中抗体治疗的任何益处。他们现在正在积极进行这方面的研究。