把人体当培养皿，新冠病毒100天内产生关键突变

日前，顶尖学术期刊《自然》以“加速文章预览”（Accelerated Article Preview）的形式，在线发表了一篇关于新冠病毒的重要论文。英国剑桥大学领衔的研究团队报道了一个特殊的病例，引起极大的关注。

由于免疫功能低下，这名患者持续感染新冠病毒，100多天内接受过多种治疗，最终仍然不治身亡。而新冠病毒在这名患者体内不断进化，出现了不同的变异毒株，其中占主导的毒株在关键的刺突蛋白上发生突变，可以抵抗中和抗体，并且与目前在英国大肆流行的变异毒株有同一类型的关键突变。

论文通讯作者、剑桥大学治疗免疫学和传染病研究所的Ravindra Gupta教授表示：“鉴于很多疫苗和疗法都针对刺突蛋白，我们的研究结果引出了一种令人担忧的可能性，即病毒会通过突变骗过疫苗。”

领衔这项研究的Ravindra Gupta教授在2020年被《时代》周刊评为“100位最具影响力人物”之一（图片来源：剑桥大学）

具体来看，这个病例是一名七十多岁的男性，先前曾被诊断出淋巴瘤，接受过化疗，因而相比普通的新冠感染者，他的免疫功能低下。2020年夏季，这名患者因感染新冠病毒而入院。确诊后接受了多项治疗，包括抗生素，类固醇，几个疗程的抗病毒药瑞德西韦，还有恢复期血浆，也就是从已成功清除体内病毒的患者血液中提取的含有抗体的血浆。遗憾的是，经过101天的治疗后，这名患者最终还是去世了。

然而，这名患者留下的病毒样本让研究人员得以观察到，在长时间的慢性感染过程中，新冠病毒如何在人体内发生了适应性进化。

药明康德内容团队制图

研究人员共在23个不同的治疗时间点采集了病毒样本，做了全基因组深度测序。根据这些序列，研究人员观察到，在最初的57天内，接受了两个疗程的瑞德西韦后，总体病毒种群几乎没有变化。

然而，在第66天到第82天，接受了两轮恢复期血浆治疗后，患者体内的病毒种群结构发生了显著改变。他们发现，一个变异毒株的比例开始增加，这个变异株的刺突蛋白上出现了两个突变：一个是位点69/70的缺失突变（ΔH69/ΔV70），还有一个突变造成D796H替换。这个毒株的主导地位一度被其他毒株取代，然而在再次进行恢复期血浆（第95天）治疗后又重新出现。

注意到这个病毒种群的出现频率在血浆治疗后反复增加，研究人员认为，这意味着在血浆治疗给病毒带来的生存压力下，这两种突变为病毒提供了生存优势。

这一猜测通过体外实验得到了验证。研究人员在实验室中合成了模拟ΔH69/ΔV70缺失突变和D796H突变的病毒刺突蛋白。细胞感染实验显示，这种双突变让病毒对恢复期血浆的抗体有了更强的抵抗性，同时又保持了与突变前相似的传染性。其中，D796H发挥了逃逸抗体中和作用的主要作用，而ΔH69/ΔV70缺失突变则让病毒的感染力翻倍。可以说，新冠病毒非常的“狡猾”，利用两种突变取长补短，最终增强了适应性。

引人注意的是，在英国发现且正在快速传播的变异株B.1.1.7上也有同样的缺失突变。《自然》最近的新闻报道援引伦敦卫生与热带医学院（LSHTM）的数据指出，B.1.1.7不仅比以前的变异毒株传播速度更快，而且被感染者的死亡风险大约提高了35%。

在论文最后，研究人员强调这种现象只是在单个特殊病例中的发现，免疫系统功能正常的个体，由于免疫控制较好，体内的病毒多样性可能较低。但这项研究结果提示了一种可能性：对于免疫功能低下的患者，出现长期病毒复制时，他们体内的新冠病毒可能会发生进化。在治疗时，需要谨慎的采取措施，以免为病毒变异提供更大的机会。