噬菌体中的"隐藏基因"可能是开发新型抗生素的关键

德州农工大学农业与生命科学学院和德克萨斯农工大学农业生命研究部下属的噬菌体技术中心的一项研究表明，噬菌体（感染和破坏细菌的病毒类型）中的 "隐藏 "基因可能是开发一类新的人类健康抗生素的关键。该研究已发表在《自然通讯》和《当代科学报》上，并在最近的《自然研究》微生物学社区博客文章中进行了专题报道。

抗生素耐药性细菌对人类健康的威胁越来越大，这为新型抗生素的开发带来了迫切的需求。噬菌体技术中心主任Ryland Young博士说："人们对噬菌体及其作为对抗病原菌的抗菌剂的潜力越来越感兴趣。"他是生物化学和生物物理学系的杰出教授，并监督了这项研究。"这在很大程度上是由于噬菌体的'溶解基因'能够导致细菌宿主的细胞崩溃。"

大多数噬菌体可以使宿主细胞破裂，这个过程被称为裂解。它们还会释放新的 "后代 "噬菌体病毒，这些病毒在基因和结构上都与母病毒相同。

对新的和更有效的抗生素的需求增加了对细菌噬菌体作为对抗病原菌的可能制剂的兴趣。

"小型噬菌体，如本研究关注的噬菌体，会产生一种单一的蛋白质，导致宿主溶解，"Young说。"基本上，病毒会产生一种'蛋白质抗生素'，以青霉素等抗生素的方式引起溶解--通过破坏细胞壁生物合成的多阶段过程。当受感染的细胞试图分裂时，它就会爆炸，因为它无法在子细胞之间创造新的细胞壁。"

他说，这些小型裂解蛋白可以成为一类全新的抗生素的模型。

该研究主要是对左旋病毒的裂解基因进行表征，左旋病毒是一种含有小型单链RNA基因组的细菌病毒，只有三到四个基因。目前已经发现了数万种左旋病毒。在已知的左旋病毒基因中，Sgl是 "单基因裂解 "的缩写。Sgl编码一种诱导细菌细胞分解的蛋白质。

许多左旋病毒都含有Sgl基因，但这些基因一直被研究人员 "隐藏 "起来，因为它们体积小，变化极多，而且可以嵌入其他基因中。

"我们希望发现单链RNA噬菌体中的这些'隐藏'的溶解基因，以及了解它们的结构和进化如何有利于开发新的、更有效的抗生素，"该中心生物化学和生物物理学系博士后研究助理、该研究的第一作者Karthik Chamakura博士说。"我们还想研究如何识别和利用细菌内的某些分子靶点进行抗生素开发。"

Chamakura说，在这项研究中，研究人员能够识别出35种独特的Sgls，它们对大肠杆菌产生了淋溶或破坏作用。该团队还确定，这些Sgls中的每一个都可能代表着一种独特的机制，用于溶解宿主细胞。

Chamakura还指出，之前的研究已经表明，已知的单链RNA噬菌体具有很高的突变率。

"高突变率使这些噬菌体能够感染新种类的细菌，"他解释说。 "为了逃避新的宿主，噬菌体必须改变现有的Sgl基因或进化出一个新的Sgl。尽管基因组RNA的总长度非常短，但这些噬菌体可以编码两个或更多的Sgl或原Sgl，以实现破坏多个细菌宿主的淋巴活性。"

该研究的另一个意义深远的方面是观察到，在调查中发现的Sgls中，有很大一部分是在噬菌体复制蛋白的基因（即Rep）内起源和进化的。

"有一个不成比例的数量 - 35个Sgls或Sgl候选者中的22个 - 被发现嵌入Rep基因内，"Chamakura说。"将Sgl基因的位置叠加在各自的Rep序列上，发现大多数Sgl基因是在Rep的保守性较低的区域中进化的。 这可能意味着左旋病毒基因组中更多的高分化区域，如Rep基因，可能成为Sgl进化的'热点'。"

他说，该研究对基因组的检查还发现，密切相关的噬菌体显示出新生基因进化的重要证据。

"这表明其中一些Sgls并不是从现有的基因中进化而来的，而是基本上是在基因组中不编码任何功能分子的部分从头开始制造的，"Chamakura说。"因此，一个单链RNA噬菌体在基因进化的不同阶段可能有两个或更多的裂解基因。"

总而言之，Chamakura表示，该研究表明Sgls是极其多样化的，并且作为可以用于蛋白质抗生素攻击细菌细胞功能的多肽的来源，仍有大量未被开发。

"通过对整个左旋病毒宇宙中相对微不足道的样本进行分析，我们发现了一种多样性的小肽，它们在RNA病毒的生命周期中执行关键功能，"他说。"我们还表明，左旋病毒很容易进化出Sgl基因，有时每个基因组有一个以上的基因。而且由于这些基因彼此之间或与先前已知的Sgl基因几乎没有相似性，它们代表了潜在的蛋白质抗生素的丰富来源。"

他说，这项研究还应该有助于发现更复杂生物--如植物和动物--的RNA病毒中的小基因及其生物学功能，并为研究新基因如何进化提供良好的模型。

"进一步的研究可能包括利用这些肽来确定抗生素开发的目标，"他说。